Krzysztof Penderecki urodził się 23 listopada 1933 w Dębicy. Wychował się w rodzinie o ormiańskich korzeniach (Ormianką była Eugenia Szylkiewicz, babka ze strony ojca kompozytora) i wysokiej tradycji muzycznej (muzykami byli m.in. jego dziadek – dyrektor banku – oraz ojciec – adwokat). Początkowo uczył się grać na fortepianie, następnie na skrzypcach. Pobierał też lekcje kompozycji u Franciszka Skołyszewskiego. Penderecki zaczął pisać swoje pierwsze kompozycje w wieku 8 lat (brak nut z etiudami skrzypcowymi spowodowany wojną zmusił kompozytora oraz jego nauczyciela do samodzielnego pisania ćwiczeń, które potem grał). Następnie w latach 1955–1958 studiował kompozycję w Państwowej Wyższej Szkole Muzycznej (obecnie Akademia Muzyczna) w Krakowie w klasie Artura Malawskiego. W 1959 za kompozycje: Strofy, Emanacje oraz Psalmy Dawida zdobył trzy pierwsze nagrody w konkursie Związku Kompozytorów Polskich.
Międzynarodowy rozgłos przyniosły mu utwory o bardzo oryginalnej kolorystyce dźwiękowej, często wykorzystujące niekonwencjonalne techniki artykulacji (np. stukanie w denko instrumentów smyczkowych). Taka technika kompozytorska otrzymała miano sonoryzmu, a reprezentują ją m.in. utwory takie jak Ofiarom Hiroszimy – tren, Polymorphia, De natura sonoris. W tym stylu skomponowana jest również Pasja według św. Łukasza, chociaż w utworze tym kontrastem wobec awangardowo skomponowanych, dramatycznych scen są epizody medytacyjne, nawiązujące do tradycyjnej melodii i harmonii.
Niedługo po Pasji według św. Łukasza powstało pierwsze dzieło operowe kompozytora Diabły z Loudun, którego prawykonanie odbyło się 20 czerwca 1969 roku w Operze Hamburskiej w reżyserii Konrada Swinarskiego.
Kompozytor w niebanalny sposób realizował postulaty ówczesnej awangardy (jej zakończeniem w twórczości kompozytora była I Symfonia na orkiestrę). Jednym z nich był „aleatoryzm niezamierzony”, polegający na niedokładnym zapisywaniu partytur. Wprawdzie ogromnie utrudniało to wykonania i z powodu protestów wykonawców w późniejszych wydaniach kompozytor zezwalał na zapisywanie nut w konwencjonalny, precyzyjny sposób (uzmysławia to pierwsze i późniejsze wydania Pasji według św. Łukasza), lecz sama koncepcja stanowiła wyraźne usprawnienie procesu zapisywania złożonych partytur na ogromne obsady wokalno-instrumentalne i pozwalała szybciej realizować kolejne zamówienia.
U progu lat 70. XX w. kompozytor porzucił technikę sonorystyczną, coraz częściej komponował tonalnie, orkiestrując w stylu niemieckiej muzyki symfonicznej z końca XIX wieku (Symfonia wigilijna). Zarzucano mu więc, że „zdradził awangardę”, ale ten styl znalazł aprobatę szerokiej publiczności. W Polsce specjalne zainteresowanie budziły w latach osiemdziesiątych utwory nawiązujące do wydarzeń politycznych, np. Polskie Requiem, jeden z utworów zaliczanych do tzw. socrealizmu liturgicznego.
Od 1973 Penderecki zajmował się także dyrygenturą, prowadząc polskie oraz światowe zespoły symfoniczne, wykonujące m.in. utwory Beethovena, Schuberta, Mendelssohna, Szostakowicza oraz samego kompozytora.
Od 1978 był członkiem Społecznego Komitetu Odnowy Zabytków Krakowa (SKOZK). W 1996 roku Krzysztof Penderecki skomponował symfonię-oratorium Siedem bram Jerozolimy na zamówienie miasta Jerozolimy z okazji jubileuszu 3000 lat Świętego Miasta; prawykonanie miało miejsce w Jerozolimie 9 stycznia 1997 roku, a pierwsze wykonanie w Polsce odbyło się w Warszawie 14 marca 1997 roku.
Kompozytor w oryginalny sposób konstruował swoje wieloczęściowe utwory. Najpierw powstawała jedna lub kilka części, następnie dopisywane były do nich następne. Tym sposobem każdy utwór może być wielokrotnie prezentowany w wersji premierowej, co ma niebagatelne znaczenie w praktyce koncertowej. Najdłużej powstawało w ten sposób Polskie Requiem, a ostatnio, w roku 2020, w trakcie przedłużania była VIII Symfonia, której początkowa wersja zamówiona została na otwarcie Filharmonii w Luksemburgu i tam wykonana w 2005 roku.
Skłonność do usprawniania procesu twórczego, której pierwszym przejawem był aleatoryzm niezamierzony, skłoniła Pendereckiego do przeniesienia do muzyki tradycji znanej w przeszłości w środowisku malarzy, a polegającej na tym, iż mistrz przyjmuje zamówienia i koordynuje pracę, natomiast uczniowie wykonują konkretne zadania, takie jak adaptacja utworu na kolejne obsady albo rozwinięcie pomysłów naszkicowanych przez mistrza.
Melancholijny charakter wielu epizodów w utworach z ostatnich lat wynika z faktu, iż ulubionym interwałem kompozytora jest seksta mała.
Fragmenty dzieł Krzysztofa Pendereckiego wykorzystał Andrzej Wajda w filmie „Katyń”; opracowanie ścieżki dźwiękowej przygotował Stanisław Radwan, a wcześniej Stanley Kubrick w filmie Lśnienie.
Od 13 listopada 2007 był członkiem Honorowego Komitetu Rozwoju Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im. św. Jana z Dukli.
Od 1976 mieszkał w odrestaurowanym dworze w Lusławicach. Założył tu międzynarodową akademię muzyczną Europejskie Centrum Muzyki, otwartą 21 maja 2013. W 2002 roku Krzysztof Penderecki otrzymał tytuł Honorowego Obywatela Miasta Dębicy. Zmarł 29 marca 2020 w Krakowie. Pogrzeb Mistrza odbył się 29 marca 2022 w Krakowie.
Od 20-26 listopada 2022 w Dębicy odbywa się „Międzynarodowy Festiwal Dębickie Korzenie Krzysztof Penderecki in Memoriam” w ramach którego odbędzie się sześć koncertów oraz wykład wspomnieniowy. W czasie sześciu festiwalowych dni wystąpią artyści m.in. z Polski, Kanady, Szwajcarii i Ukrainy. Zaprezentują oni zarówno muzykę Krzysztofa Pendereckiego oraz Wolfganga Amadeusza Mozarta, Henryka Wieniawskiego czy Ludwika van Beethovena.